La trichothiodystrophie (TTD) est une maladie rare (1 à 2 cas pour 1 million d’individus) qui tire son nom du fait qu’une diminution des résidus soufrés dans la kératine engendre chez les patients des ongles et des cheveux cassants. Les patients atteints de TTD peuvent en outre développer une ichtyose, une sensibilité accrue aux ultraviolets, une lipodystrophie, un retard de croissance, ou différents défauts du système nerveux central (microcéphalie, démyélinisation…) qui sont à l’origine de retards mentaux et/ou de troubles moteurs (tremblements, ataxie…) plus ou moins prononcés [ 1]. La TTD se transmet sur le mode autosomique récessif en conséquence de mutations au sein des gènes p8, xpb, xpd ou xpg. De manière remarquable, les produits de trois de ces gènes (les protéines p8, XPB et XPD) se retrouvent au sein d’un seul et même complexe appelé TFIIH, la protéine XPG étant quant à elle un partenaire de ce complexe. TFIIH se compose de plusieurs sous-unités se répartissant dans deux sous-complexes : le cœur (contenant 6 sous-unités dont p8 et l’hélicase XPB) et le CAK (cdk activating kinase, contenant trois sous-unités dont la kinase cycline-dépendante cdk7), ces deux sous-complexes interagissant en faisant intervenir l’hélicase XPD [ 2].

TFIIH est un facteur essentiel dans le processus de transcription. Mais il est également impliqué dans la réparation de lésions de l’ADN par excision-resynthèse de nucléotides (NER) [ 3], lésions qui sont engendrées par les rayonnements ultraviolets, divers agents antitumoraux ou environnementaux qui perturbent la structure de la double hélice d’ADN. Longtemps, le syndrome TTD ne fut expliqué que par la réduction, voire l’absence totale, de système de réparation NER chez les patients. Or certains symptômes neurologiques, comme la démyélinisation, s’expliqueraient mieux par des défauts transcriptionnels engendrés par de mauvaises réponses hormonales, comme nous avions pu le constater précédemment pour la lipodystrophie [ 4, 5]. Dans un tel contexte, il était plausible d’imaginer une non réponse aux hormones thyroïdiennes (HT). En effet, ces hormones sont connues pour jouer un rôle prépondérant lors de la myélinogenèse, la croissance dendritique et axonale, la synaptogenèse ou la migration neuronale, en régulant de manière spatio-temporelle toute une série de gènes cibles via des récepteurs nucléaires spécifiques (appelés TR) capables de reconnaître des séquences localisées dans le promoteur de ces gènes.

Afin d’établir si les troubles neurologiques observés chez les patients atteints de TTD résultent d’un défaut d’activité des récepteurs TR, nous avons utilisé des souris transgéniques portant la mutation R722W dans la sous-unité XPD, mutation la plus fréquente chez les patients [ 6, 7]. Ces animaux développent des troubles de la coordination motrice, et nous avons observé, vingt jours après la naissance, une microcéphalie accompagnée d’une démyélinisation de certaines régions, comme le caudate putamen, le corpus callosum ou le thalamus. Ces défauts apparaissent au moment où les HT jouent un rôle critique dans le développement du système nerveux central chez la souris [ 8]. Nous avons alors analysé l’expression de gènes cibles des HT et connus pour leur rôle dans la structure de la myéline (comme MBP pour myelin basic protein et PLP pour proteolipid protein). Cette analyse révéla clairement que la régulation de ces gènes est affectée d’une manière qui est spécifique de régions dans le cerveau des animaux TTD.

Comment expliquer alors qu’une mutation au sein de TFIIH puisse provoquer un tel défaut de réponses aux HT ? Cette dérégulation implique un défaut de recrutement des récepteurs TR sur le promoteur de leurs gènes cibles. Un tel défaut ne résulte pas d’une absence de récepteurs TR dans le système nerveux central des animaux TTD mais d’une diminution de la concentration cellulaire de TFIIH, un phénotype biochimique des cellules TTD [ 9]. La réduction de la quantité de TFIIH résulte d’une déstabilisation du complexe dont l’intégrité ne peut être maintenue à cause de la mutation présente dans la sous-unité XPD [2, 9]. Ces observations nous amenèrent à analyser si une telle diminution de concentration de TFIIH participait au défaut de recrutement des TR sur leurs éléments de réponse. Nos travaux démontrent de fait qu’en interagissant directement avec ces récepteurs, TFIIH permet la fixation et la stabilisation des TR sur leurs éléments de réponse, attribuant ainsi à ce complexe une fonction de coactivateur transcriptionnel. Outre son rôle dans l’initiation de la transcription, TFIIH intervient donc dans la régulation de l’expression des gènes en stabilisant les récepteurs nucléaires sur leurs séquences cibles [6].

Ainsi ces travaux permettent de mieux préciser l’étiologie des symptômes neurologiques associés au syndrome TTD. Toutefois, la nature pléiotrope de ce syndrome ne peut s’expliquer par la seule défaillance de la voie de transactivation relayée par les TR. Une même mutation au sein de TFIIH altère en effet l’activité transactivatrice de plusieurs récepteurs nucléaires [4, 5, 10], ce qui fait que les influences croisées de différentes voies hormonales doivent être prises en compte dans l’émergence du syndrome TTD. Il est donc nécessaire de mieux connaître le mode d’action de TFIIH et l’incidence de ses mutations sur l’activité des récepteurs nucléaires, ce qui pourrait nous permettre in fine d’amenuiser les symptômes développés par les patients.